將肽PEG化或?qū)EG共價連接到肽上,仍然是改善肽的DMPK特性的一種很有吸引力的方法。目前處于臨床試驗階段的肽-PEG偶聯(lián)物包括艾塞那肽、腎上腺髓質(zhì)素和培莫沙肽(exenatide, adrenomedullin, and sihematide)。將較小的均一PEG(如dPEG)共價連接到肽上,以改變其物理化學性質(zhì)和ADMET特征,最近取得了更多成功。例如,臨床前研究表明,dPEG24 (QBD-11304)與甘丙肽和NPY肽結合可防止它們穿過血腦屏障 (BBB),從而使中樞和外周作用分離,同時促進鎮(zhèn)痛活性。將dPEG24加入Zilucoplan的結構中[3]也被證明具有良好的PC和DMPK特性,該療法最近獲得FDA批準,用于治療成人患者的重癥肌無力(gMG)。
小分子(Small molecules)
早期的臨床前研究一般采用大PEG作為載體,以延長小分子的半衰期,改善疏水性小分子的水溶性,并通過被動儲存來改善腫瘤靶向性。將小dPEG與小分子偶聯(lián)以改善 PC 性能或體內(nèi)性能的成功案例數(shù)不勝數(shù)。例如,于2014年獲批的,Movantik,其使用一種小而均勻的PEG7偶聯(lián)μ-阿片樣物質(zhì)拮抗劑(μ-opioid antagonist)來防止穿過血腦屏障,以促進治療阿片誘導的便秘(OIC),且無中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性。
Tang G. Q., Tang Y., Dhamnaskar K., Hoarty M.D., Vyasamneni R., Vadysirisack D.D., Ma Z, Zhu N., Wang J.G., Bu C., Cong B., Palmer E., Duda P.W., Sayegh C., Ricardo A., et al. (2023). Zilucoplan, a macrocyclic peptide inhibitor of human complement component 5, uses a dual mode of action to prevent terminal complement pathway activation. Front Immunol., 14, 1213920.